Bactérias do solo ajudam a desvendar uma forma que poderá abrandar o envelhecimento

Por vezes, uma descoberta aparentemente menor na ciência pode transformar-se em algo enorme. Foi assim com as investigações de Michael Hall sobre um composto chamado rapamicina, originalmente descoberto num punhado de solo da Ilha de Páscoa, no sul do Pacífico.

Em 2024, foi-lhe atribuído o Prémio Balzan pelas "contribuições inovadoras" para a nossa compreensão dos mecanismos moleculares que regulam o crescimento e o envelhecimento celular. Sediado em Itália, o Prémio Balzan é um prémio internacional anual criado para reconhecer realizações notáveis em vários domínios, incluindo a ciência.

Hall é um cientista americano-suíço que trabalha no Biozentrum, o Centro de Ciências da Vida Molecular da Universidade de Basileia, na Suíça. As suas descobertas ao longo dos últimos 30 anos transformaram o nosso conhecimento dos processos celulares ligados ao envelhecimento e às doenças relacionadas com a idade, como o cancro, a diabetes e as doenças cardiovasculares.

Parte desta investigação foi apoiada por financiamento da UE. O reconhecimento mundial do trabalho de Hall e o seu enorme impacto nos domínios médicos atuais têm uma história longa e interessante.

Agente antifúngico

A rapamicina foi descoberta pela primeira vez em amostras de solo da Ilha de Páscoa, (conhecida localmente como Rapa Nui), isolada de uma bactéria chamada Streptomyces hygroscopicus.

Inicialmente desenvolvida como agente antifúngico, recebeu a designação de rapamicina, fazendo referência à sua origem. No entanto, verificou-se que era capaz de suprimir a resposta imunitária do organismo, o que levou a que fosse redirecionada para o tratamento de certas formas de cancro e para prevenir a rejeição de transplantes de órgãos.

Quando Hall iniciou os seus estudos sobre a rapamicina na década de 1980, estava apenas curioso para saber como é que o composto funcionava. Um investigador do seu laboratório, um médico chamado Joe Heitman, foi mais longe e juntou rapamicina a células de levedura para ver o que acontecia.

Descobriu-se que o composto bacteriano trazido do Pacífico Sul interfere com uma enzima denominada "alvo da rapamicina" ou TOR (referida como mTOR nos mamíferos).

Crescimento celular

As experiências realizadas em Basileia no início dos anos 1990 sugeriam inicialmente que a enzima controlava a divisão celular: o processo pelo qual uma célula-mãe se divide em duas ou mais células, assegurando a reprodução, o crescimento e a reparação dos tecidos.

No entanto, investigações posteriores revelaram que a mTOR orquestra, de facto, o crescimento celular: o aumento do tamanho ou da massa das células.

"Isto foi surpreendente porque, nessa altura, ninguém pensava que o crescimento celular fosse controlado, ativamente controlado. Era considerado apenas um processo espontâneo que acontecia quando os nutrientes ficavam disponíveis", disse Hall.

Os investigadores descobriram que a proteína TOR se combina com outras proteínas para formar uma estrutura complexa que atua como uma "máquina molecular" no interior das células. Esta máquina regula processos importantes como o crescimento celular e o metabolismo.

O que é notável é que esta máquina presente nos seres humanos se encontra também em muitos outros organismos multicelulares, incluindo insetos, plantas e leveduras. Esta presença generalizada sugere que desempenha um papel vital e fundamental na biologia de todas as formas de vida complexas.

Prolongamento da vida

Outro desenvolvimento importante foi a descoberta de uma ligação entre a TOR e a ingestão de nutrientes.

"Mostrámos que a TOR controla o crescimento e o metabolismo em resposta aos nutrientes", disse Hall.

De facto, a TOR funciona como um "sensor de nutrientes". Quando a TOR está ativa, as células concentram-se no crescimento e não na manutenção em resposta aos alimentos.

A restrição alimentar (quando a ingestão de calorias é reduzida sem causar desnutrição) leva a atividade da TOR a diminuir e as células passam para o "modo de manutenção" em vez do modo de crescimento. Isto permite que as células se concentrem nos processos de reparação, limpando os componentes danificados e conservando os recursos.

O envelhecimento está frequentemente associado à acumulação de danos celulares ao longo do tempo. A redução da atividade da TOR devido à restrição alimentar melhora os mecanismos de reparação celular e reduz o stress sobre a célula causado pelas excessivas exigências de crescimento. Isto abranda os processos que contribuem para o envelhecimento, como a inflamação.

Os estudos de Hall mostraram que a rapamicina pode imitar os efeitos da restrição alimentar ao restringir a atividade da TOR. Isto levou outros a demonstrar que a rapamicina prolonga o tempo de vida de animais como os ratos e as moscas.

"Quando se inibe a TOR com rapamicina, imita-se o efeito da restrição de calorias", disse Hall.

Isto retarda o processo de envelhecimento e atrasa o aparecimento de doenças relacionadas com a idade, como o cancro e as doenças neurodegenerativas.

"Agora sabemos que a rapamicina é a intervenção mais robusta e reprodutível que prolonga o tempo de vida dos eucariontes", disse Hall. Todos os animais, plantas, fungos e muitos organismos unicelulares são eucariontes.

Abrandar o crescimento do cancro

Esta correlação é, atualmente, um ponto fulcral da investigação sobre o envelhecimento. É também uma importante via de investigação para o tratamento do cancro

Dado que o complexo TOR evoluiu para dirigir o crescimento celular, talvez não seja surpreendente que a atividade TOR esteja implicada no crescimento anormal observado no cancro.

"Calcula-se que os complexos TOR estejam desregulados e contribuam para a tumorigenicidade em, digamos, 70% de todos os cancros", disse Hall.

A investigação financiada pela UE centrou-se na forma como a restrição da atividade TOR através da utilização da rapamicina poderia ajudar a retardar o crescimento das células cancerígenas e torná-las mais suscetíveis a tratamentos como a quimioterapia e a radiação.

Hall assegura que "Esta investigação chamou a atenção de praticamente todas as empresas farmacêuticas do mundo".

Embora a inibição da TOR seja promissora, pode também afetar as funções normais das células e provocar efeitos secundários como a imunossupressão e problemas metabólicos. Está em curso uma investigação para aperfeiçoar estas terapias e direcionar a TOR de forma mais seletiva nas células cancerígenas.

Investigação orientada para a curiosidade

A partir de uma investigação aparentemente simples sobre o modo de funcionamento deste agente antifúngico, Hall descobriu um controlador principal do crescimento celular, uma forma potencial de abrandar o processo de envelhecimento e uma via promissora para o tratamento do cancro

"Este é um ótimo exemplo do valor da investigação orientada para a curiosidade", afirmou Hall.

De acordo com Hall, foi isto que o financiamento da UE lhe permitiu fazer: colocar questões e depois mais questões, seguindo um caminho de descoberta que estava completamente escondido no ponto de partida.

"Foi uma imensa lufada de ar fresco para a ciência europeia quando o Conselho Europeu de Investigação foi criado", afirmou.

O Conselho Europeu de Investigação (CEI) foi criado pela UE em 2007 para apoiar a investigação de ponta em todos os domínios da ciência, da engenharia e das ciências humanas. Os bolseiros do ERC receberam vários prémios importantes no domínio da ciência, incluindo nove dos mais de 30 Prémios Nobel ganhos por investigadores financiados pela UE, quatro Medalhas Fields, 11 Prémios Wolf, entre outros.

Esta não é também a primeira vez que Hall recebe prémios pelo seu trabalho.

"Tive a sorte de ganhar muitos prémios. Nunca passa de moda, é uma sensação maravilhosa", afirmou. "É como se estivesse a receber um grande elogio. Toda a gente gosta de um elogio, e é também uma validação maravilhosa do trabalho de uma pessoa como cientista."

Este artigo foi originalmente publicado na Horizon, a Revista de Investigação e Inovação da UE.